Государственная фармакопея Республики Беларусь -
Скачать (прямая ссылка):
1) Зависимость между логарифмом дозы и полученным результатом должна быть представлена в виде кумулятивной кривой нормального распределения (характеристическая кривая);
2) Кривые для стандартного и испытуемого препаратов должны быть параллельны, т.е. иметь одинаковую форму, и могут различаться только расположением по оси абсцисс;
3) Теоретически, не должно наблюдаться эффекта от введения чрезвычайно малой дозы, и невозможно отсутствие эффекта от введения чрезвычайно большой дозы.
4.2. МЕТОД ПРОБИТ-АНАЛИЗА
Сигмоидную кривую можно преобразовать в прямую линию путем замены каждого эффекта (т.е. доли объектов у которых появился эффект) в группе соответствующими значениями нормального эквивалентного отклонения от среднего эффекта. Эти
4
значения, часто называемые «нормиты» , теоретически находятся в интервале от +? до -?. Ранее было принято к каждому «нормиту» прибавлять число 5, таким образом, получали так называемые «пробиты»5. Это облегчало проведение расчетов вручную, потому что в этом случае исключались отрицательные результаты. С появлением компьютеров необходимость в прибавлении 5 отпала. Поэтому метод, описываемый ниже, правильнее было бы назвать «метод нормит-анализа». Однако, поскольку термин «метод пробит-анализа» широко распространен и используется в литературе, он сохраняется в данной статье исходя из исторических соображений.
На первый взгляд кажется, что после линеаризации результатов следует применять метод параллельных линий, описанный в Разделе 3.2. Однако, это не так, поскольку для каждой дозы не выполняется условие однородности дисперсий. Дисперсия минимальна, если нормит равен нулю и возрастает, как для позитивных, так и для негативных значений нормита. Следовательно, необходимо придать больший вес значениям в средней части кривой, и меньший ее крайним частям. Ниже приведено описание такого метода, а также процедура дисперсионного анализа, оценка активности и границ доверительного интервала.
4.2.1 ПОДГОТОВКА РАБОЧИХ ТАБЛИЦ РЕЗУЛЬТАТОВ
В таблицу 4.2.1.-1 заносятся данные по столбцам, номера которых обозначают следующее:
(1) Доза (D) стандартного или испытуемого препарата;
(2) Число n объектов, подвергшихся исследованию;
(3) Число r объектов у которых получен позитивный эффект в ходе исследования;
(4) Логарифм х дозы;
(5) Доля позитивных эффектов p=r/n в группе;
Далее начинается первый цикл
(6) Столбец Y при первой итерации заполняют нулями;
(7) Соответствующие значения Ф=Ф(У) функции кумулятивного стандартного (характеристической кривой) распределения (см. также Таблицу 8.4);
Значения, заносимые в столбцы (8)-(10) вычисляют по формулам:
е-Y2/2
(8) Z — ' (4.2.1.-1)
ы2 p
(9) y — Y + p(4.2.1.-2)
nZ2
(10) w —------- (4.2.1.-3)
ф-ф 2
Значения wх, wy , wx2 , wy2 и wxy , заносимые в столбцы с (11) по (15) можно
легко вычислить при помощи данных, находящихся в столбцах (4), (9) и (10), затем вычисляют сумму (!)этих значений для каждого из препаратов.
4 от англ. «normality unit»
5 от англ. «probability unit»
Таблица 4.2.1.-1
Первая рабочая таблица
(1) (2) (3) (4) (5) (6) (7) (8) (9) (10) (11) (12) (13) (14) (15)
D n r x P Y Ф Z У w wx wy wx2 wy2 wxy
S S = S = S = S = S = S =
T S = S = S = S = S = S =
и т.д.
Таблица 4.2.1.-2.
Вторая рабочая таблица
(1) (2) (3) (4) (5) (6) (7) (8) (9) (10) (11) (12)
Sw Swx Swy Swx2 Swy2 Swxy Sxx Sxy Syy x У a
S
T
и т.д. S = S =
Полученные результаты суммирования переносят из Таблицы 4.2.1.-1 в столбцы (1)-(6) таблицы 4.2.1.-2, значения, заносимые в остальные стобцы, вычисляют следующим оразом:
(7) S„ = ?wx2 -
(8) SXy =^,<°ХУ -
(9) SXy = У®у2 -
У wx
(10) x =^~
yw
Ywy
(11) y = 4^-
yw
2 (ywx f
y®x Ху® у )
У®
(у®у Y у®
(4.2.1.-4)
(4.2.1.-5)
(4.2.1.-6)
(4.2.1.-7)
(4.2.1.-8)
Теперь можно вычислить общий угловой коэффициент b спрямленной характеристической кривой:
У Sxy
b=
(4.2.1.-9)
У Sxx
